Presentato da: Rohit Loomba, et al.
University of California at San Diego,
NAFLD Research Center, La Jolla, CA, USA

Introduzione e contesto

• I pazienti con fibrosi avanzata da steatoepatite non alcolica (NASH, non alcoholic steatohepatitis) sono ad alto rischio di epatopatia end-stage, epatocarcinoma e mortalità.
• Lo studio ha valutato efficacia e sicurezza di un inibitore di ACC, agonista FXR e inibitore di ASK1, in monoterapia e in associazione, in pazienti con fibrosi avanzata da NASH.

Disegno dello studio e metodi

• In questo studio di fase 2b sono stati randomizzati 392 pazienti con fibrosi avanzata (F3-F4) da NASH a placebo, selonsertib 18 mg (SEL), cilofexor 30 mg (CILO), o firsocostat 20 mg (FIR), da soli o in associazione di due farmaci, una volta al giorno per 48 settimane (W48).
• Le biopsie basali (BL) e a W48 sono state lette da un revisore centrale e le immagini digitali delle biopsie sono state valutate con un approccio machine learning (ML) (PathAI, Boston, MA; USA).
• L’endpoint primario è la proporzione di pazienti con un miglioramento della fibrosi ≥1-stadio senza peggioramento della NASH.
• Come endpoint secondari sono stati valutati la variazione nel NAFLD Activity Score (NAS), la biochimica epatica e i marcatori non invasivi di fibrosi.

Risultati

• La maggioranza dei pazienti presentava cirrosi (56%), diabete (72%) e NAS ≥5 (83%).
• Un numero maggiore di pazienti trattati con terapia di associazione ha raggiunto un miglioramento della fibrosi di ≥1-stadio senza peggioramento della NASH rispetto al placebo: CILO/FIR (21%, p = 0,17), CILO/SEL (19%, p = 0,26), FIR/SEL (15%, p = 0,62), FIR (12%, p = 0,94), CILO (12%, p = 0,96) e placebo (11%).
• Con l’approccio ML, CILO/FIR ha causato una significativa riduzione del punteggio di fibrosi NASH CRN (differenza nella media LS dal BL a W48: -0,42 vs. -0,16 per placebo; p = 0,040) e uno spostamento proporzionale nella biopsia da F3-F4 e ≤F2.
• Rispetto al placebo, CILO/FIR ha incrementato nettamente la percentuale di pazienti con riduzione ≥2 punti nel NAS e miglioramento di ≥1 grado della steatosi, dell’infiammazione lobulare e del ballooning (tutte le p < 0,05).
• Il miglioramento della fibrosi senza peggioramento della NASH con CILO/FIR è stato più frequente nei pazienti con risposta NAS ≥2 punti (35 vs. 14%, p = 0,060).
• CILO/FIR ha cautao anche significativo miglioramento nei valori sierici di ALT, AST, bilirubina, acidi biliari totali, CK18, insulina, filtrato glomerulare stimato (eGFR) e punteggio ELF (tutte le p ≤0,05), e un aumento nella percentuale di pazienti con riduzione ≥25% nella rigidità epatica all’elastografia transiente (45 vs. 20% con il placebo, p = 0,016).
• Tutte le terapie sono state ben tollerate. Si è verificato prurito nel 28% dei pazienti trattati con CILO/FIR (73% lieve; nessun grado 3 o interruzione) vs. 15% con placebo.
• Le variazioni medie LS nei lipidi vs. placebo nei pazienti trattati con CILO/FIR sono state le seguenti: colesterolo totale (+ 17 mg/dl, p = 0,005), LDL (+ 9 mg/dl, p = 0,080), HDL (-4 mg/dl, p = 0,012) e trigliceridi (+ 45 mg/dl, p < 0,001).

Conclusioni e prospettive

• Nei pazienti con fibrosi a ponte e cirrosi, la terapia con CILO/FIR per 48 settimane è ben tollerata e migliora la fibrosi e la NASH.
• Questa associazione può far regredire la fibrosi nei pazienti con fibrosi avanzata da NASH.