Efficacia e sicurezza di una terapia di 24 settimane con l’agonista per os di TLR8, selgantolimod, nei pazienti adulti con epatite B cronica e soppressione virale: uno studio di fase 2

Presentato da: Edward Gane, et al.
Auckland City Hospital, Auckland, New Zealand

Introduzione e contesto

Selgantolimod (GS-9688; SLGN), un agonista selettivo a piccola molecola del recettore Toll-like 8 (TLR8) somministrabile per via orale, è in corso di sviluppo clinico per la terapia dell’epatite B cronica.
Vengono qui presentati i risultati di efficacia e sicurezza fino a 48 settimane (24 settimane dopo SLGN).

Disegno dello studio e metodi

I pazienti sono stati randomizzati in 2 coorti (HBeAg positivi e negativi) a SLGN 3 mg, 1,5 mg e PBO (2:2:1) una volta a settimana per 24 settimane mantenendo OAV.
La valutazione di sicurezza comprende il monitoraggio degli eventi avversi (EA) e le anomalie di laboratorio.
Gli endpoint primari di efficacia sono la percentuale di pazienti con una riduzione ≥1 log 10 IU/ml dei livelli di HBsAg dal basale a 24 settimane.
Gli endpoint secondari comprendono la percentuale di pazienti con perdita di HBsAg e HBeAg e variazione dei marcatori farmacodinamici come le citochine (IL-1RA e IL-12p40) e gruppi di cellule immunitarie valutate con citometria a flusso (quattro pannelli con 23- 26 colori che individuano cellule mieloidi, T-, B-, e NK-).

Risultati

48 pazienti sono stati randomizzati (24 HBeAg-positivi e 24-negativi).
Le caratteristiche basali sono risultate sovrapponibili nei gruppi: la maggior parte erano asiatici (58%), maschi (75%) con età media (DS) di 47 (9) anni e HBsAg di 2,9 (1,1) log10 IU/ml.
Le risposte sierologiche a 48 settimane sono riportate in Tabella.
La perdita di HBsAg, di HBeAg e la riduzione di HBsAg sono risultati maggiori nei bracci SLGN vs. PBO, con il 21-30% dei pazienti nei bracci SLGN con riduzione di HBsAg ≥0,1 log10 IU/ml alla 48ma settimana.
Nessun paziente ha avuto ripresa virologica durante lo studio.
Non si sono verificati EA di grado 3 o 4 nei gruppi 3 mg SLGN o PBO; 3 pazienti nel gruppo 1,5 mg hanno avuto EA di grado 3, nessuno dei quali ha causato interruzione precoce della terapia.
Gli EA riportati più comunemente (≥20% dei trattati con SLGN) (SLGN vs. PBO) sono stati: nausea (46 vs. 0), URTI (23 vs. 33%), cefalea (21 vs. 44%), vomito (23 vs. 0) e fatica (21 vs. 11%).
I problemi gastroenterici sono stati per lo più lievi e transitori. È stato osservato un incremento proporzionale alla dose nelle citochine.
I valori mediani (IQR) a 4 h dalla somministrazione di SLGN, ai giorni 1 e 23 di IL-12p40 per i gruppi da 3 mg, 1,5 mg e PBO sono risultati rispettivamente di 6,0 (3,9-10,4) e 6,9 (4,7-8,2), 3,0 (1,9-4,4) e 3,9 (2,9-4,9), 0,9 (0,8-1,0) e 1,0 (0,9,1,0) pg/ml.
Non si è osservata tachifilassi nelle 24 settimane di terapia con SLGN.
Sono in corso ulteriori indagini di caratterizzazione immunologica su pazienti con risposta sierologica.

Tabella

Risultati a a48settimane	SLGN 3 mg	SLGN 1,5 mg
Perdita di HBsAg	1/19(5%)	1/20 (5%)
Perdita di HBeAg	2/9 (22%)	1/10 (10%)
Riduzione di HBsAg >0,1 Iog10	4/19 (21%)	6/20 (30%)

Conclusioni e prospettive

SLGN per os fino a 3 mg una volta a settimana per 24 settimane è in genere sicuro e ben tollerato.
La farmacodinamica dose-dipendente varia e non si è osservata tachifilassi durante la terapia con SLGN una volta a settimana.
La perdita di HBsAg è stata osservata in 2 pazienti e la perdita di HBeAg in 3 pazienti con un follow-up di 24 settimane.

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